徐華強，中國科學院上海藥物研究所受體結構與功能重點實驗室主任，長期從事激素與神經遞質受體的結構與功能研究，並基於結構針對人類重大疾病進行藥物開發等研發工作。目前已在國際權威學術期刊發表論文230余篇，其中《Nature》《Science》《Cell》主刊30篇，引用次數超過28000次，連續多年被評為“全球高被引學者”，並獲得專利十余項。
理論先行，破解制藥密碼
2010年，由徐華強領銜創建的上海藥物研究所藥物靶結構與功能中心，成為國內領先、國際前沿的藥物靶標結構生物學技術平台。2013年，他帶領團隊籌建了中國科學院受體結構與功能重點實驗室，2015年實驗室首次參加中科院生命科學領域重點實驗室評估，獲評“優秀”，此外還獲得了“2013-2014年度上海市科技系統先進集體獎”“2016上海市五一勞動獎狀”等榮譽稱號。他帶領研究團隊依托該平台，取得了一系列具有重大影響力的原創研究成果，極大提升了我國在該領域的國際地位和話語權。代表性成果如下：
（1）2013年，他帶領研究團隊與國內及美國斯克利普斯研究所和北卡羅那大學合作解析了五羥色胺受體1B及2B的兩個亞型的晶體結構。這是國際上首次報道的5-HT受體的晶體結構，對精神分裂症、偏頭痛、肥胖症、心臟病等疾病的藥物研發具有重要的指導價值。兩篇成果同期發表在《科學》雜志，並被審稿人稱為“五羥色胺研究領域的裡程碑”。
（2）2014年，他與中科院遺傳與發育生物學研究所李家洋、王永紅合作解析獨腳金內酯受體D14，以及D14和配體GR24復合物等結構，闡明了D14催化酶活性與獨腳金內酯信號通路的關系，為獨腳金內酯信號通路分子機制的研究奠定基礎。該成果闡明獨腳金內酯通過誘導其抑制因D53降解調控水稻的分蘖和株型，入選“2014年度中國科學十大進展”。
（3）2015年，他領銜由中國、美國、德國、日本等國10多家研究機構28個實驗室的60余名科學家組成的團隊，利用世界上最強X射線激光（XFEL），首次解析了視紫紅質與阻遏蛋白完整復合物的晶體結構，解決了GPCR轉導阻遏蛋白信號通路機理的世界級科學難題，同時為開發選擇性更高的藥物奠定了堅實的理論基礎。該結構也是運用XFEL技術獲得的首個蛋白質復合物結構，該技術將對蛋白晶體結構生物學領域的研究帶來顛覆性變革。該成果“攻克細胞信號傳導重大科學難題”入選兩院院士評選的“2015年中國十大科技進展新聞”。徐華強研究員也因此項成果獲得2016年“國際蛋白質學會Hans Neurath獎”和2016年“藥明康德生命化學杰出成就獎”。
（4）2019年，徐華強研究員、王明偉研究員與浙江大學基礎醫學院張岩研究員以及美國匹茲堡大學醫學院Jean-Pierre Vilardaga研究員應用冷凍電鏡技術精准（分辨率=3.0Å）解析了1型人源甲狀旁腺激素受體（Parathyroid hormone type 1 receptor，PTH1R）與Gs蛋白復合物的三維結構，揭示了其長效激活狀態下的分子動力學機制，為創制治療骨質疏鬆症等疾病的新藥奠定了堅實的基礎。該成果“解析蛋白質結構為新藥研發提供結構理論基礎”入選“2019年度中國醫學重大進展（藥學部）”。
（5）2021年，他領銜研究團隊在神經精神領域重要受體結構解析取得重大突破。基於抗帕金森氏症、抑郁症、精神分裂症、偏頭痛等多種神經系統疾病藥物的兩大類靶標——多巴胺受體和五羥色胺受體，研究團隊利用冷凍電鏡的手段，通過解析多巴胺受體D1R、D2R和D3R三個亞型共8個近原子分辨率結構，五羥色胺受體1A、1D、1E和1F四個亞型共6個結構，解決了該兩類受體與配體結合選擇性，以及五羥色胺受體脂質調節機制、本底激活機制等重大科學問題，為設計潛在的更有效、副作用更低的抗神經精神類疾病藥物奠定了結構基礎。這一系列研究成果發表於Nature、Cell（封面文章）、Molecular Cell和Cell Research（2篇）。
（6）2021年，他領銜研究團隊首次揭示了糖蛋白激素受體、絨毛膜促性腺激素受體（luteinizing hormone receptor，LHCGR）處於激活和失活狀態的四種不同結構。首次闡述了絨毛膜促性腺激素（choionic Gonadotophin，CG）與LHCGR相互作用，以及突變引起疾病的分子機制，揭示了糖蛋白激素選擇性識別不同受體的關鍵因素，提出了糖蛋白激素受體激活的“推拉”模型，展示了臨床Ⅰ期研究的小分子化合物Org43553在LHCGR的結合口袋。這些全新結構填補了對糖蛋白激素及其受體的認知空白，為開發用於生殖障礙、性別發育異常，以及甲狀腺相關疾病的藥物提供了結構基礎。該“全長糖蛋白激素受體信號復合物的結構”入選2021年度“中國科學十大進展”的30個候選項目。
2020年正值新冠疫情爆發初期，他帶領團隊奮戰一線，聯合合作單位經過46天的日夜奮戰，成功解析新冠肺炎病毒RNA復制酶單獨結構以及結合RNA和抑制劑瑞德西韋復合物的冷凍電鏡結構，闡述瑞德西韋等核苷類藥物抗病毒的精細機制。2022年又在一個月內迅速解析奧密克戎變異株刺突蛋白以及結合人源受體ACE2的高分辨率冷凍電鏡結構，揭示奧密克戎變異株傳播迅速和免疫逃逸的分子機制。研究成果分別於2020年5月和2022年2月發表於國際頂尖期刊Science上，第一時間公布以便全世界共享結構，為人類抗擊疫情的藥物研發提供重要基石。此外，他參與研究團隊在瑞德西韋（Remdesivir，RDV）母體核苷（GS-441524）的基礎上開發候選新藥的研究工作，口服核苷類抗新冠病毒候選藥物VV116目前已在烏茲別克斯坦獲得臨床應用，正在開展全球多中心臨床研究。
技術轉化，助力新藥研發
他的研究團隊持有十余項國內外專利，已有2個新藥實現技術成果轉化，均已進入臨床試驗階段，實現了基礎研究向新藥研發的快速轉化。具體成果如下：
（1）I類新藥PA9159鼻炎適應症獲批臨床
他領銜研究團隊在糖皮質激素類藥物的作用機制領域深入研究了十幾年，合成了大量先導化合物，對化合物的藥效和安全性做了深入的臨床前研究，最終找到了候選化合物PA9159申報過敏性鼻炎的臨床研究。糖皮質激素類藥物PA9159的創新點在於，利用了原子水平的蛋白結構與藥物計算機模擬對接相結合的技術，找到了可以增強藥物活性及降低藥物副作用的原子位點，並應用到新藥分子設計中，成功設計出療效好和副作用低的創新化合物。該藥物“高效糖皮質激素化合物項目”已於2016年實現成果轉化，轉化許可費總金額為784萬美元﹔2021年6月2日，中國國家藥品監督管理局默示許可了I類新藥PA9159的臨床試驗申請（IND）。目前該藥物在臨床試驗階段。
（2）I類新藥CS0159獲批進入臨床研究
他領銜研究團隊在核激素受體類藥物的作用機制領域深入研究了二十余年，基於對FXR靶點與藥物相互作用的結構及機制的深刻理解，研究團隊設計並合成了系列先導化合物，並對化合物進行體內外藥效、安評和藥代動力學等系統臨床前研究，最終獲得候選化合物CS0159申報原發性硬化性膽管炎的臨床研究。該項目的創新點在於充分利用蛋白結構輔助設計，發現可增強藥物活性及降低藥物副作用的作用位點，並應用到新藥分子設計中。該“FXR 小分子激動劑LXF159項目”於2020年實現成果轉化轉讓，合同額為5000萬元。2021年10月20日該I類新藥CS0159口服片劑針對原發性硬化性膽管炎（PSC）適應症的臨床試驗申請（IND）已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，並於2022年1月25日獲批中國國家藥品監督管理局的臨床試驗申請。目前該藥物正在開展臨床試驗。
在上海工作的10余年中，他以實際行動促進中外科技交流合作，與此同時也為中國科技事業吸引和培養了一批人才，已培養20多名博士和碩士，其中多人擔任科研院所的課題組長、生物醫藥公司的創始人及CEO，為中國生物醫藥的發展培養了新一代高水平的人才梯隊。他本人於2019年和2021年榮獲“中國科學院優秀導師獎”。同時作為《中國藥理學報》的副主編，他積極組織了核受體、GPCR和NASH的高影響力專刊﹔並以通訊作者在中國期刊《細胞研究》發表16篇高水平研究論文，助力其成為全球頂尖學術期刊。
